位置：首页 > 医药原料资讯药源网：肿瘤在缓解期后的复发，是癌症死亡的主要原因。癌细胞在治疗期间和治疗之后能够保持休眠状态，只有在一段时间以后才被激活，经常具有更大的侵袭性，是这类疾病最少为人理解的方面。
最近，加州大学旧金山分校（UCSF）儿科副教授EminMaltepe博士实验室的研究人员，在KuroshAmeri博士的带领下，发现了一种蛋白质，在这个过程中起着至关重要的作用。延伸阅读：PNAS：抑制癌症的神奇蛋白。
解决抗药性癌细胞
实体肿瘤主要由坏死或死亡的细胞组成。Ameri和他的同事们集中关注被这些坏死细胞包围的肿瘤部分，即perinecrotic区域。
在perinecrotic区域的癌细胞，通常比那些靠近肿瘤表面的癌细胞更难消除，因为它们被剥夺了氧气和养分——促进治疗抵抗的因素。
细胞响应低氧条件的一个经典调节因子是称为缺氧诱导因子1（HIF-1）的转录因子。Perinecrotic区域反常地缺乏HIF-1活性，但它们会保留一小部分HIF靶基因的表达。
这项新研究的作者们发现，这些基因当中一个基因的蛋白产物——称为HIGD1A的线粒体蛋白，使细胞能够通过抑制其代谢与毒性活性氧（ROS）产生，而在肿瘤深处的极端环境中生存。
关键蛋白抑制肿瘤的生长
当科学家们设计肿瘤过度表达HIGD1A时，肿瘤显著抑制其生长，研究人员将相关研究结果发表在2月17日的《CellReports》。但是肿瘤细胞的总生存率显著提高，而且即使在缺乏HIF-1蛋白的小鼠中也能看到这些影响。
为了弄清这些影响背后的机制，研究人员寻找HIGD1A和其他线粒体蛋白之间的相互作用。他们发现，它与负责氧耗量以及ROS生产的电子传递链组件之间相互作用。HIGD1A蛋白的表达可降低氧耗量，但会引发线粒体ROS形成增加，从而导致细胞抗氧化机制的激活，该机制由另一个关键的代谢调节蛋白（AMP依赖性蛋白激酶，或AMPK）驱动。
令人惊讶的是，研究人员发现，在人类癌症中，即使HIGD1A基因将HIF-1招募到其启动子区，它也没有被缺氧或去氧而激活。缺乏响应低氧的HIGD1A表达，是因为HIGD1A基因调控区域的甲基化增加，在实验中这可以通过应用药理学DNA甲基化剂或结合氧/葡萄糖剥夺和模拟perinecrotic的环境条件，而得以克服。
这些数据表明，HIGD1A在肿瘤休眠机制中起着重要作用，可能成为肿瘤治疗的新靶点。严重的氧和营养剥夺可降低多种人类癌症的DNA甲基转移酶水平，从而允许HIGD1A表达，可能代表着一种普遍的机制，使肿瘤细胞能够在这些HIF缺陷的极端环境中生存。
通过深入剖析这些机制，研究人员希望能够找到新的工具，靶定处于休眠状态的肿瘤细胞，降低肿瘤复发率。【药源网】