原料药企异地搬迁合规性探讨

来源：医药经济报　更新时间：2023/7/12

近年来，随着生态环境保护力度不断加强，很多原料药企业重新选址异地搬迁，生产地址变更越来越普遍，原料药企业因地址变更关联到登记人变更成为企业和监管机构面临的新课题。

原料药按药品进行管理，并实行关联审评登记制度，新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》都未规定原料药异地搬迁后，登记号转让转移的法规路径。2020年版《药品生产监督管理办法》第42条第三款强调：“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。”可见，原料药未放开持有人制度，目前原料药实行登记备案制度。

那么，如何正确理解法规，破解原料药登记人变更转移的困境，盘活原料药登记号，从根本上解决制约原料药异地搬迁后可能产生的法规困境呢？

转移路径设想

某原料药企业因环保压力，跨省搬迁至异地新建了原料药生产车间和生产线，准备将母公司持有的20个原料药转移至子公司新地址进行生产，企业设想了三条路径。

路径1：通过持有人制度，将原料药转移到子公司。2016年6月6日，国务院办公厅发布《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发[2016]41号），按照2016年9月29日原食药监总局发布《<药品上市许可持有人制度试点方案>政策解读（二）》，其中第一条明确：试点药品范围包括相应类别或者情形的原料药。可以理解为原料药也能执行上市许可持有人制度。母公司可以通过申请生产许可证B证，子公司申请生产许可证C证，将母公司持有的原料药委托给子公司生产。再对母公司原料药的持有人和生产地址进行变更，变更为子公司的新生产地址，完成原料药转移。

路径2：通过新增生产地址，将原料药转移到子公司。按照《药品上市后变更管理办法（试行）》和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，对母公司和子公司生产同一品种的原料药进行研究验证，比较新旧场地生产工艺情况（含设备和工艺），进行新旧生产地址原料药质量对比研究，对变更后3批原料药进行检验，确保关键理化性质和杂质谱等保持一致。对变更后一批原料药进行加速及长期稳定性考察，提供3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品比较，变更后样品的稳定性应不低于变更前。汇总变更前后处方、工艺和质量标准一致的研究资料，提交药监局进行生产许可证新增生产地址的变更，完成新地址车间的GMP符合性检查后，子公司仅作为母公司的一个新车间，再启动原料药登记号变更地址转移。

路径3：通过重新提交原料药登记申请，子公司获得新的原料药登记号。子公司向省药监局申请取得《药品生产许可证》，成为原料药生产企业独立法人，按照《药品注册管理办法》对母公司的原料药重新进行注册申报，完成实验室工艺小试到放大设备匹配中试工艺，再到工业化生产工艺的三个阶段，进行3批次验证工艺、质量研究及分析方法验证、结构确证和清洁验证等，6个月稳定性考察研究后，提交注册申报资料，获得原料药新登记备案号。

新增地址是否可行？

笔者同意第二、三种申报路径，原料药生产企业可以通过新增生产地址进行原料药变更转移，也可以在新增地址上重新注册申报原料药，理由如下：

第一，《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发[2016]41号）截止时间是2019年11月4日，依据该文件进行原料药持有人申报不可行。2019年修订《药品管理法》第30条对“持有人”的定义为：“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。”2020版《药品注册管理办法》第44条明确，化学原料药只发化学原料药批准通知书，没有药品注册证。况且《药品管理法》有关“药品”的定义中不再包含“原料药”，但原料药仍按照药品管理，应当遵守《药品管理法》的规定。“原料药”不属于“药品”，不实行“药品上市许可持有人制度”，通过化学原料药持有人的路径转移原料药明显走不通。

第二，2017年11月30日第146号公告《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，取消了药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）审批，原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并关联审评审批。根据2019年7月16日第56号公告《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，原料药既可以关联审评审批，也可以单独审评审批。2020年1月22日，新修订《药品生产监督管理办法》第42条第三款规定：“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产”，可以理解为通过化学原料药的委托生产路径，转移原料药走不通。

第三，按照相关法律法规，药品上市后的生产场地可以进行改变或新增。根据新《药品生产监督管理办法》第16条，药品上市后发生药品生产场地变更的，只需向省级药品监管部门提出变更《药品生产许可证》申请；第14条对具体程序进行了细化明确，《药品生产许可证》变更获得批准后，由省级药品监管部门直接在变更系统中更新药品注册批准证明文件及其附件上的药品生产场地变更信息。《药品上市后变更管理办法（试行）》也单独设置第二节药品生产场地变更管理章节共5条款，进一步明确和规范药品上市后药品生产场地变更管理。可见，原料药新增生产地址的路径可行。

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改革创新促进行业发展

国家发展改革委、工业和信息化部联合发布了《关于推动原料药产业高质量发展的实施方案》，提出坚持创新驱动，加快原料药绿色低碳转型，推动构建原料药产业新发展格局。笔者建议，可开辟原料药转让或原料药登记人变更的路径，提高原料药登记人变更效率，加强原料药行业技术共享，提升产业融合创新水平。 

一方面，探索原料药集团内部的委托生产。经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。这里的“自行生产”和“他人生产”，指的是不同企业主体、不同质量体系，笔者认为，对于原料药企业因异地搬迁导致的集团企业内部产生委托生产，应该给予一定的操作灵活性。集团内部实施统一的质量管理体系、风险防控体系和安全体系，可以有效管控质量风险。

另一方面，逐步放开原料药持有人制度。药品上市许可持有人制度的核心是药品上市许可持有人对药品全生命周期依法承担“管理”责任。建议在条件成熟时，逐步放开原料药上市许可持有人制度，出台原料药委托生产或原料药登记人变更的法规办法，让原料药登记人变更路径更加合法合规。

（作者单位：湖北省药监局武汉分局）

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